اردشیر محصص در ۱۸ شهریور ۱۳۱۷ از مادری شاعر و پدری قاضی در رشت به دنیا آمد. پدر و مادر او هر دو از متمولان لاهیجان بودند و او نیز بزرگ شدهٔ این شهر بود. محصص پس از تحصیل حقوق در تهران و مدتی کار در دولت، کار طراحی را برگزید و آثار خود را در نشریات و کتاب‌ها منتشر کرد. پس از انقلاب اسلامی ایران، به نیویورک مهاجرت کرد. اردشیر ۳ ساله بود که به همراه برادر بزرگ‌ترش به تماشای سریال مشهور «بلای جان نازی‌ها» رفته بود، زمانی که از سینما برگشت در منزل از او دربارهٔ داستان فیلم سوالاتی کردند و چون او نمی‌توانست ماجرای فیلم را شرح دهد آنچه را دیده بود روی کاغذ طراحی کرد. این اولین طراحی محصص بود و آغاز راهی که بعدها او را به مشهورترین طراحان ایران و جهان مبدل ساخت.
محصص بعد از مرگ پدرش در دوازده سالگی به تهران رفت و در رشته ادبی دیپلم گرفت و در دانشگاه حقوق خواند. به‌طور هم‌زمان در دو دانشکده حقوق و هنرهای زیبا پذیرفته شد و حقوق را برگزید، بعد از اتمام تحصیلات در رشته حقوق (به سال ۱۳۴۱) در کتابخانه یکی از وزارتخانه‌ها شغلی به دست آورد و مشغول به کار شد و در عرض یکسال تمام کتاب‌های آنجا را خواند و سپس استعفاء داد و برای همیشه خود را وقف طراحی کرد.
محصص مدتی در کتاب جمعه به فعالیت مشغول بود. زمانی که احمد شاملو سردبیری کتاب هفته را برعهده گرفت، طرح‌های اردشیر را برای چاپ پذیرفت و نامش به عنوان طراحی صاحب سبک ثبت شد.
طرحهایش بعدها در قالب کتاب منتشر شد و در گالری‌ها به نمایش درآمد. سیروس طاهباز در سال ۱۳۵۰ نخستین مجموعه طرح‌های محصص را با عنوان کاکتوس در دفترهای زمانه چاپ کرد.
وی کتاب‌های زیادی منتشر کرد که می‌توان به با اردشیر و صورتک‌هایش (۱۳۵۰)، اردشیر و هوای توفانی (۱۳۵۱)، تشریفات (۱۳۵۱)، شناسنامه (۱۳۵۱)، لحظه‌ها (۱۳۵۱)، وقایع‌اتفاقیه (۱۳۵۲)، طرح‌های‌آزاد (۱۳۵۳)، کافرنامه (۱۳۵۴)، دیباچه (۱۳۵۴) و تبریکات (۱۳۵۴) اشاره کرد.
وی تعدادی طرح برای روزنامه نیویورک تایمز کشید و هم‌اکنون مجموعه‌ای از ۸۰ تا ۱۰۰ اثر از وی در کتابخانه ملی آمریکا نگهداری می‌شوند. در سال ۲۰۰۶ میلادی، مجموعه آثار اردشیر محصص در موزه هنرهای مدرن نیویورک به نمایش گذاشته شد.
او سال‌های پس از انقلاب را در نیویورک سپری کرد و بر اثر بیماری پارکینسون، توانایی‌های حرکتی و تکلمی‌اش به شدت کاهش یافت. محصص تا انتها با وجود بیماری به خلق آثار کاریکاتور و طراحی پرداخت. سرانجام اردشیر محصص در سن هفتاد سالگی در ۱۸ مهر ۱۳۸۷ و در غربت، پس از گذراندن دوران طولانی کسالت، درگذشت.